寿永元年（1182）に至り、源頼朝が葛西三郎清重を使節として、 その室、政子の安産の祈願が行われた。
文治二年（1186）頼朝は武蔵守義信を奉行として社殿を造営し、また貞永元年 （1232）二月、将軍頼経の代にも武蔵守資頼を奉行として社殿が修造せられた。
又、天正十八年（1590）八月、徳川家康が江戸へ入城してからは、 武蔵国の総社であるために殊に崇敬の誠をつくし、社領五百石を寄進され、 社殿及びその他の造営に心力をつくされた。
正保三年（1646）十月、類焼により社殿は焼失したが、寛文七年（1667） 将軍家綱の命により、久世大和守広之が社殿を造営し現在に至る。 形式は三殿を横につらねた朱塗りの相殿造りで、屋根は流造りであるが、 慶応年間に檜皮葺［ひわだぶき］が銅葺に改められた。 又、本殿は都文化財に指定されている。
明治元年（1868）勅祭社に準ぜられ、同七年（1874）県社に列し、 同十八年官幣小社に列せられた。

本社はもともと大國魂神社と称したが、中古以降、武蔵の総社となり、 又国内著名の神六所を配祀したので、「武蔵総社六所宮」の社号を用いた。ところが 明治四年（1871）に、もとの社号に復し「大國魂神社」と称するようになった。
大国魂神社は神威殊に顕著であるので、古来より崇敬者は、武蔵はもちろん、 関東一円に亘っている。